Блокатор гедонизма — белок меланокортин — играет ключевую роль в развитии депрессии, установила группа исследователей из Стэнфорда. Возможно, что антидепрессанты будущего будут работать по совсем другому принципу, чем нынешние препараты, регулирующие уровни серотонина и дофамина.
Исследовательская группа из Медицинской школы Стэнфордского университета, чью статью публикует Nature, открыла принципиально новый молекулярный механизм, лежащий в основе одного из главных симптомов депрессивного расстройства — ангедонии, или неспособности получать удовольствие (от греч. hedone — «удовольствие» и отрицательной частицы an) . Экспериментальный подход, опробованный группой, открывает также новую и более эффективную методику тестирования антидепрессантов на животных, чем та, которая сейчас используется:
известно, что более чем в 50% случаях депрессивных расстройств у людей лечебный эффект современных антидепрессантов не отличается от эффекта плацебо.
«Это связано с тем, что несмотря на различия в химическом составе принцип их действия примерно одинаков, поэтому необходимость более глубокого и детального понимания механизма депрессии становится все более актуальной», — указывают авторы статьи.
В настоящее время главной мишенью антидепрессантов являются системные нейромедиаторы широкого спектра действия (например, серотонин и дофамин), дефицит которых, как принято считать, является одним из факторов возникновения депрессии. Однако новой и более, так сказать, сфокусированной мишенью антидепрессантов уже следующего поколения может стать совсем другой молекулярный фактор — «пищевой блокатор» меланокортин, полипептид с гормональной активностью, который вырабатывается в гипофизе и играет роль сигнализатора насыщения, заставляющего, например, животных прекращать поиски еды.
Депрессия — сложное системное расстройство, биологический механизм которого до сих пор неясен. Более того, до сих пор отсутствует даже лабораторная диагностика этого распространенного недуга: диагноз «депрессия» ставится врачами на основе субъективных показаний самих пациентов, получаемых с помощью специально разработанных анкет. Несмотря на то что конкретные проявления депрессии могут быть разными — от «психических» (подавленного настроения, чувства безысходности, ненужности и постоянных суицидальных мыслей) до «физиологических» (нарушений сна, аппетита, сексуального влечения), универсальным, обобщающим симптомом заболевания является ангедония — хроническая апатия и потеря интереса к жизни.
Именно этот ключевой аспект депрессии заинтересовал исследователей из Стэнфорда, решивших выяснить, связана ли ангедония с регулирующим аппетит действием меланокортина.
Последний является ключевым компонентом центра вознаграждения — базового и эволюционно древнего мозгового контура, определяющего степень удовольствия от различных действий и помогающего животным адаптироваться к окружающей среде. Как показали предыдущие исследования, меланокортин угнетает этот контур, притом если в популяции мозговых нейронов рецепторы, чувствительные к меланокортину, массово преобладают, аппетит может пропадать вовсе, вызывая анорексию (с помощью лекарств, имитирующих действие меланокортина, предполагается, например, лечить ожирение).
Как показали эксперименты, результаты которых публикует Nature, связь между меланокортином и ангедонией есть, притом методика, по которой проводились опыты над мышами, принципиально отличалась от той, которую довольно часто используют при разработке и тестировании очередного нового поколения антидепрессантов.
Чаще всего, чтобы проверить действие новых препаратов, животное подвергают сильному стрессу и далее замеряют его «волю к жизни»: например, смотрят, как долго та же мышь, помещенная в воду, пытается удержаться на плаву. Чем меньше это время, тем менее эффективным считается действие лекарства. Но несмотря на то, что с помощью такого метода действительно удается отделять более эффективные антидепрессанты от менее эффективных, его дефекты очевидны, так как состояние животного, спровоцированное подобным стрессом, и депрессивные симптомы, переживаемые человеком, сравнивать, мягко говоря, довольно сложно.
Стэнфордская группа пошла по другому пути, измеряя не «волю к жизни», а заинтересованность животного в поиске и получении удовольствия, то есть параметр, намного более адекватный человеческой депрессивной симптоматике.
Для этого мышей, подвергнутых не разовому стрессу, как по программе «Учимся плавать», а долговременному (в течение недели животных держали в очень маленьких конусообразных клетках), ставили перед выбором между подслащенной водой и обычной.
Как и следовало ожидать, у животных, подвергнутых долговременному стрессу, желание получать удовольствие оказалось менее выраженным, чем у нормальных мышей в контрольной группе: последние предпочитали подслащенную воду чаще, чем апатичные, которые теряли интерес к подобным удовольствиям после недели стресса.
«Еще до нас были получены свидетельства, что при хроническом стрессе концентрация меланокортина в мозге повышается. Также известно, что у животных, испытавших стресс, растет число рецепторов меланокортина в прилежащем ядре», комментирует результаты опытов руководитель исследования Роберт Малинка.
Прилежащее ядро, или nucleus accumbens, играет важную роль в механизме удовольствия, вознаграждения и привязанности, составляя большую часть полосатого тела (стриатума), относящегося к базальным, то есть эволюционно очень древним, ядрам полушарий головного мозга. До настоящего момента было неизвестно, влияет ли мелонакортин на дофаминэргическую активность нервных клеток в этой зоне мозга и можно ли, регулируя эту активность, ослаблять или предотвращать ангедонию — собственно, ключевой депрессивный симптом.
Теперь такая связь выявлена.
Выяснилось, что нейроны прилежащего ядра, чувствительные к этому белку, тесно переплетены с дофамин-чувствительными нейронами, а увеличенные концентрации меланокортина, сопутствующие долгому стрессу, подавляют чувствительность дофаминовых рецепторов, угнетая, таким образом, центр удовольствия и подавляя механизм награды, то есть делая животное более апатичным и менее заинтересованным в поиске «приятного» и получении удовольствия.
С помощью химиотерапии в комбинации с генной инженерией авторам удалось выборочно отключить рецепторы, чувствительные к меланокортину. В результате, как показал анализ мозговых тканей, дофаминовые рецепторы прилежащего ядра не претерпевали никаких изменений во время стресса, а мыши даже после недели тяжелых испытаний не теряли в весе и оставались гедонистами, предпочитая пить подслащенную воду так же охотно, как и нормальные мыши в контрольной группе.
Показательно, что отключение тех же рецепторов никак не влияло на поведение мышей во время контрольного эксперимента по сценарию «Учимся плавать», используемого при тестировании антидепрессантов.
Как видим, синдром ангедонии в его «мышином» исполнении (а химический механизм удовольствия-награды у грызунов и человека очень схожи) также спровоцирован «дофаминовым голодом», угнетающим потенциацию нейронов в центре удовольствия (напомним, что в терминах нейрофизиологии более слабой потенциации нейронов соответствует депрессия). Важность открытия, сделанного стэнфордской группой, состоит в том, что найдена более фундаментальная, чем дофаминовый дефицит, причина этой депрессии — стрессозависимый фактор меланокортина, угнетающего дофаминовые рецепторы.
По всей видимости, открытая причинно-следственная связь между центром удовольствия-вознаграждения и регулирующей функцией меланокортина описывает механизм депрессии более адекватно, а лекарства нового поколения будут более точно, корректно и, главное, избирательно снимать депрессивные симптомы, чем серотониновые и дофаминовые антидепрессанты, действие которых на нервную систему можно сравнить с ковровыми бомбардировками.
